Speaker #0Bonjour, je m'appelle Grégoire Couchoir, je suis cardiologue. Je vous propose à travers ces podcasts de vous partager mon univers professionnel et de vous faire découvrir une étonnante machine, votre cœur. À travers des conseils pratiques, des interviews de soignants ou des récits et témoignages poignants de héros du quotidien, ce podcast a pour but de vous toucher en plein cœur. Bonjour et bienvenue dans ce nouvel épisode. Aujourd'hui, nous allons continuer notre saga sur le cholestérol. Alors, le titre est volontairement tapageur, mais il est important de rappeler que la cible de la prise en charge de l'hypercholestérolémie et en termes de santé cardiovasculaire, c'est bien de faire baisser le LDL cholestérol, le fameux mauvais cholestérol, et j'espère vous en avoir convaincu après avoir écouté les derniers épisodes. Alors la question c'est... Faut-il traiter le cholestérol et donc quels sont les meilleurs médicaments en 2025 ? Dans cet épisode, je vous explique simplement en tant que cardiologue les traitements actuels de l'hypercholestérolémie. Statine, ezéthymib, anti-PCSK9, acide bampédoïque, quels sont leurs mécanismes d'action, leurs effets secondaires et sont-ils vraiment utiles pour prévenir l'infarctus ou l'AVC ? Vous découvrirez dans cet épisode comment faire pour baisser le mauvais cholestérol LDL, la place des médicaments classiques, ce que dit la science en 2025. Aussi, il nous restera environ 5 épisodes à partager ensemble sur cette thématique. Alors celui d'aujourd'hui abordera les traitements médicamenteux de l'hypercholestérolémie, le prochain abordera très spécifiquement la place des statines en médecine cardiovasculaire, Car oui, ce traitement mérite à lui seul un épisode dédié. On parlera de son histoire, de ses effets, ses avantages et aussi ses inconvénients. Parce qu'il y en a, c'est vrai. Le suivant sera sur les mesures non médicamenteuses et les différentes règles hygiénodietétiques. Le troisième parlera de ce que les médecins appellent le risque cardiovasculaire global. C'est important car c'est ce qui donne... la prise en charge globale en termes de prévention cardiovasculaire. Le quatrième abordera la fameuse plaque d'athérome, le processus d'athérosclérose que les médecins essayent de faire diminuer, car c'est elle qui est la manifestation physique des maladies cardiovasculaires pour une très grosse majorité. En dernier lieu, on parlera des différents seuils à partir desquels on considère que le taux de cholestérol serait trop élevé, et qu'il faudrait donc envisager une prise en charge spécifique. Ce sera le moment de parler des résultats des prises de sang sur le cholestérol, et cela sera aussi un peu la synthèse de tout ce que j'ai pu vous expliquer, et aussi la réflexion que les médecins adoptent pour justifier des traitements. Alors, si tout cela vous intéresse, je vous invite à écouter cet épisode très riche en informations. Allez, c'est parti, pas de jargon incompréhensible, je vais tâcher de vous donner du clair. et du concret. Mais avant de commencer, si vous ne voulez pas rater un épisode et en recevoir une notification, je vous invite à vous abonner à l'émission, cela fera aussi grandir la communauté. Explosez également le bouton j'aime sur votre plateforme d'écoute préférée, cela m'aidera énormément et récompensera également le travail que je fais. N'hésitez pas non plus à me faire part dans les commentaires des sujets que vous souhaiteriez que j'aborde. car c'est vous qui faites vivre le cœur de ce podcast. Faisons un bref rappel des épisodes que vous pouvez retrouver dans les différents liens en haut de la vidéo. Cela vous permettra de resituer un peu le contexte pour reprendre les informations que j'ai dites précédemment pour que cet épisode ne vous paraisse pas trop obscur. Le premier épisode sur cette saga sur le cholestérol vous expliquait ce qu'était cette molécule, son rôle dans l'organisme et sa structure. Le lien se trouve par ici au niveau de la vidéo. Le second permettait de comprendre que le problème dans les maladies cardiovasculaires, ça n'était pas le cholestérol en lui-même, mais les transporteurs du cholestérol qui se déposent au niveau des artères que l'on appelle les lipoprotéines. Pareil. Vous pouvez retrouver le lien de la vidéo par ici en haut également. Le troisième traitait donc des trois lipoprotéines les plus impliquées dans les désordres autour du métabolisme du cholestérol. le LDL, le HDL et la lipoprotéine petite a, les fameux bons et mauvais cholestérol. Également, le lien de la vidéo est en haut. Quatrième épisode, lui consacré à la synthèse du cholestérol par le foie et du rôle aussi de l'alimentation, notamment du sucre, dans l'hypercholestérolémie, contre toute attente vis-à-vis des graisses animales qui sont trop souvent mises en avant. Et encore une fois, vous pouvez retrouver cette vidéo Vous avez compris que les désordres dans le métabolisme du cholestérol étaient essentiellement liés au fait que les artères n'arrivent pas à se débarrasser de cet excès de LDL cholestérol. C'est un transporteur qui va s'oxyder et entraîner une cascade d'inflammation, ce qui aboutit au fameux dépôt dans les artères. Aujourd'hui, nous allons... parler des médicaments qui permettent donc de réduire les taux de LDL circulant, soit en diminuant la production des LDL, soit en favorisant leur élimination au niveau du foie. C'est ça qu'il faut traiter à la lumière des connaissances de 2025 et pas autre chose. Malheureusement aujourd'hui, même si on me demande souvent, et justement une personne m'a posé la question en commentaire dernièrement, à savoir comment augmenter son HDL, eh bien, ça n'est pas vraiment une voie prioritaire. En fait, augmenter le bon cholestérol HDL ne semble pas à ce jour améliorer clairement la santé cardiovasculaire. On a cru longtemps que plus il y avait de HDL, mieux c'était. Mais les études récentes ont montré que le faire monter artificiellement ne réduisait pas le risque d'infarctus ou d'AVC. Ce qui compte, c'est surtout de faire baisser le LDL cholestérol, le fameux mauvais cholestérol, et pareil, nous pourrons aborder cela dans... d'autres épisodes. Il y a aussi des voies de traitement qui se développent pour être notamment en amont des processus d'athérosclérose, mais on reste encore sur des projets de traitement. Les candidats sont rares et les développements sont coûteux. La cible du LDL reste donc encore aujourd'hui la règle et je me permets vraiment de le rappeler. Je reviens aussi sur un commentaire qu'une personne m'a posé et cela était très pertinent. Pourquoi ne pas doser les LDL oxydés et réduire justement l'oxydation de ces LDL comme cible de traitement ? La question est très pertinente et je vais tâcher d'y répondre. On ne dose pas systématiquement le LDL oxydé pour plusieurs raisons. Tout d'abord, le dosage du LDL oxydé reste difficile à réaliser en pratique courante. Ce n'est pas un test disponible dans les laboratoires classiques, ceux que vous pouvez trouver près de chez vous. Ensuite, même si on pouvait le doser facilement, il faudrait déterminer à partir de quand ce taux deviendrait pathologique. Car en réalité, nous oxydons tous une partie de notre LDL chaque jour, que l'on soit malade ou en bonne santé. Il faudrait donc établir des seuils, invalider leur pertinence, puis définir à quel moment il faut intervenir. Et là encore, c'est une autre difficulté. Nous ne savons pas encore aujourd'hui avec certitude quels seraient les traitements les plus efficaces. pour réduire ce LDL oxydé, que ce soit parmi les médicaments existants ou ceux en cours de développement. Enfin, la vraie question reste, si on parvenait à faire baisser ce LDL oxydé, est-ce que cela réduirait réellement le risque d'infarctus, d'AVC ou de décès ? Aujourd'hui, nous n'avons pas encore de réponse claire sur ce point, faute d'essais cliniques solides, bien menés et avec des groupes de patients plutôt bien définis. Mais... on pourrait imaginer que l'hypothèse est séduisante et que ça pourrait aller vers cela. Mais sachez que la médecine progresse en identifiant des hypothèses, en les testant rigoureusement, puis en les validant si les résultats sont aussi au rendez-vous. Concernant le LDL oxydé, l'idée est donc prometteuse, mais nous n'en sommes qu'au stade de l'hypothèse et il ne reste plus qu'à transformer l'essai comme on dit. Aussi ? Avant de commencer, un petit mot pour les détracteurs, car j'y suis finalement habitué. C'est presque une histoire d'amour à ce niveau-là. Je suis médecin, donc un scientifique. Mes propos s'appuient sur ce que la science produit. On appelle cela en médecine l'EBM, pour Evidence Based Medicine. Je peux avoir évidemment un avis personnel, qui est teinté de mon expérience de clinicien par le fait que je prends en charge des patients qui souffrent de maladies cardiovasculaires. Mais mon rôle... C'est vraiment de vous partager mes connaissances en les rendant les plus accessibles possible, même si c'est technique, et pour permettre aussi aux personnes qui s'intéressent à mon domaine professionnel de mieux comprendre la réflexion qui conduit votre médecin, et notamment votre cardiologue, à vous conseiller un traitement. Je m'appuie pour cela sur des données solides de la communauté scientifique, cela aussi pour éviter de tomber dans l'ésotérisme et le complotisme. Il y a une forte tendance au scepticisme de la part des personnes qui vont croire certains autres sur la base de croyances, donc méfiez-vous toujours et restez critiques. C'est tout ce que je peux vous conseiller quand on vous dirait que la majorité des personnes serait dans le faux. Pourquoi une personne aurait plus raison qu'une autre, surtout quand les preuves scientifiques sont là ? Quand je parle de détracteurs, de complotisme ou d'ésotérisme, j'entends par là que certaines personnes considèreraient que les médecins prescriraient des médicaments pour le seul bénéfice des laboratoires pharmaceutiques par exemple, avec une complicité éventuelle du corps médical. Non, non et non. Ça ne tient pas, un médecin vous prescrit un médicament parce que vous avez un problème de santé, c'est tout. Il ne le fait pas par plaisir ou pour servir un intérêt personnel, c'est parce qu'il croit vraiment qu'en vous conseillant une bonne hygiène de vie certes, mais aussi un éventuel traitement, votre santé devrait s'améliorer. En cardiologie, on parle très tôt de prévention cardiovasculaire. Certains la critiquent, comme si on reprochait par exemple, pour faire une analogie aux autorités routières, d'être achetées par les constructeurs pour recommander la ceinture de sécurité. Alors... Que c'est vrai, la ceinture ne va pas prévenir des accidents, mais elle peut vous sauver la vie si l'accident survient. Eh bien, c'est exactement ça la prévention cardiovasculaire. Même si des mesures peuvent vous sembler contraignantes, en analogie au port de la ceinture de sécurité, eh bien, cette prévention est précieuse quand le risque devient réel. Oui, des erreurs ont été commises, mais est-ce qu'il faut pour autant jeter ? toute la médecine préventive aux oubliettes. J'invite chacun à en discuter avec son médecin. Trop souvent, je vois des patients refuser de traiter leur cholestérol jusqu'au zéro ou l'infarctus ou la VCS sur rien et là, ils vont dire « Ok, cette fois, je vais porter la ceinture. » Donc pourquoi attendre l'accident pour réagir quand on connaît les risques à l'avance ? Voilà. C'est un petit coup de gueule, mais... J'espère que mes propos ici vous éclaireraient sur le fait que, lorsque la science met en évidence des causes de maladies, pourquoi s'improviser à apprentir sorcier ? Je dois lutter tous les jours contre des croyances teintées de peur, et c'est tout à fait normal et humain, et le rôle des médecins, c'est d'accompagner, d'écouter et de conseiller. Mais aussi, ça va être de mettre en garde contre des comportements qui peuvent être dangereux, et les médecins sont là pour vous aider. Ils vont suivre les recommandations de ce que l'on appelle les sociétés savantes pour guider les traitements. Aussi, posez-vous la question, pourquoi une minorité de personnes serait mieux que des centaines de milliers de médecins et de chercheurs dans le monde qui sont confrontés tous les jours à ces problèmes de santé ? Et puis, pour enfoncer le clou, de façon à être aussi pragmatique, un dernier point sur les médicaments, ça ne peut pas être à géométrie variable. Le fameux « je ne veux pas prendre de médicaments et notamment des statines » par exemple, alors que je sais que j'ai un cholestérol qui est au plafond malgré une bonne hygiène de vie. Mais par contre, le paracétamol quand j'ai mal à la tête, ou le Viagra pour être en forme avec monsieur ou madame, ça, ça serait ok. Et donc, les médicaments comportent des effets indésirables parfois mortels, mais on peut quand même dire que le poison dans le flacon, ça ne vient pas toujours du contenu, mais de son dosage. Maintenant que les choses sont dites, on y va, abordons les différents traitements qui existent en 2025 pour faire baisser les excès de cholestérol. Ressituons l'église au milieu du village. On estime que 12 millions de français ont un excès de cholestérol à l'idéal, souvent sans le savoir, car cela ne provoque aucun symptôme direct, et ce n'est que lorsqu'une artère se bouche que les problèmes apparaissent. De ce fait, l'hypercholestérolémie est un vrai facteur de risque majeur des maladies cardiovasculaires. Ce n'est pas une maladie que l'on sent, mais c'est un terrain dangereux sur lequel les maladies du cœur et du cerveau, infarctus, AVC, artérites, peuvent se développer. La bonne nouvelle, c'est qu'en réduisant ce cholestérol en excès, on réduit fortement ce risque. Il n'arrivera peut-être pas à zéro, mais il sera d'autant plus faible que l'action sera forte. Ce niveau de risque dépend de ce que l'on appelle le risque cardiovasculaire global et cela sera l'objet des prochaines émissions car il est le fruit d'une réflexion assez technique et je dois vous l'avouer, j'aimerais prendre le temps de vous expliquer tout cela. C'est un peu comme vous dire à partir de quel moment il faudrait porter sa ceinture dans un véhicule. Si c'est quand vous êtes dans votre garage, moteur qui tourne, à l'arrêt, cela sera plutôt peu utile. Par contre, si vous roulez et que vous avez une voiture de course plus qu'une 2 chevaux, il sera sûrement judicieux de la porter, encore plus si vous roulez vite. Vous voyez l'idée ? C'est pareil pour l'indication d'un traitement en quelque sorte. L'objectif dans la prise en charge médicamenteuse de l'hypercholestérolémie... C'est d'avoir moins de LDL circulant, c'est ce que votre cardiologue vise quand il considère que votre situation particulière est à risque. On parle de tailored medicine pour médecine sur mesure, justement parce que chaque situation est particulière et ce qui sera bon pour vous ne le sera peut-être pas pour un autre, au regard en tout cas de son niveau de risque, mais aussi d'éventuels effets indésirables des traitements. Je ne vous l'apprends plus, l'excès de cholestérol peut être considéré comme un tueur silencieux. Parce qu'un excès de ce cholestérol peut peu à peu encrasser vos artères, sans aucun symptôme, jusqu'à provoquer des accidents graves comme l'infarctus du myocarde, la fameuse crise cardiaque, ou l'AVC. Pour autant, ne tombons pas dans la panique, il existe aujourd'hui toute une panoplie de médicaments et de mesures d'hygiène de vie et de diététique efficace pour traiter l'hypercholestérolémie, à savoir un cholestérol trop élevé, dans le but de protéger son cœur et ses vaisseaux. Alors, comment fait-on pour baisser ce cholestérol LDL ? Il y a bien sûr des mesures de régime alimentaire et d'exercice, le fameux manger moins gras, moins salé, moins sucré, bouger plus, etc., qui sont donc la base du traitement. Mais lorsque cela ne suffit pas, ou que le risque cardiovasculaire est élevé, on utilise des médicaments hypocolestérolémiants, littéralement des médicaments qui baissent le cholestérol. Abordons maintenant les différentes classes de médicaments qui existent en 2025 attaquant le problème à différents niveaux. Imaginez une véritable équipe de nettoyeurs de cholestérol avec chacun sa méthode. Certains vont réduire la production de cholestérol, d'autres empêchent son absorption, d'autres améliorent son élimination, et je vous propose d'aller les rencontrer un par un. Je précise que ces médicaments ne remplacent pas une bonne hygiène de vie et sont donc complémentaires de ces mesures si cela est justifié. A chaque étape, je vous expliquerai comment ils agissent avec une petite métaphore sympa. Donc, une question, est-ce que vous êtes prêts ? Car c'est parti pour la galerie des hypocolestérolémions. Tout d'abord, il y a les statines. Les fameuses, malgré toute l'encre qu'elles font couler, elles restent la pierre angulaire du traitement de l'hypercholestérolémie. Ça ne fait plus débat. Les statines sont un peu les stars du traitement du cholestérol, probablement le médicament dont vous avez le plus entendu parler dans ce domaine, et pour cause, c'est le traitement de première intention. Le premier qu'on utilise quand le LDL cholestérol est trop élevé. Les statines, elles ont été découvertes dans les années 70-80 et elles ont révolutionné la cardiologie, littéralement. Alors, comment ça marche une statine ? Eh bien, les statines agissent au niveau du foie, qui est l'usine centrale de fabrication du cholestérol dans le corps, comme vous le savez. Les statines vont bloquer la fameuse enzyme clé de fabrication du cholestérol, appelée HMG-CoA-Réductase, et je vous invite à... écoutez l'épisode précédent si vous voulez rafraîchir vos idées. Cela va ralentir la production de cholestérol par le foie. Imaginez le foie comme une usine à cholestérol qui tourne à plein régime et donc les statines vont agir comme un limiteur de vitesse sur la chaîne de production. Le résultat, c'est que le foie à cours de cholestérol, qu'il envoie sous forme de VLDL puis de LDL comme vous le savez maintenant, va augmenter le recyclage de ces LDL en quelque sorte. le foie va exprimer plus de récepteurs au LDL à sa surface, ce qui va permettre d'attraper davantage de LDL circulant dans le sang pour en extraire le cholestérol. Dit autrement, les statines vont forcer le foie à pomper le cholestérol du sang. Quelle est l'efficacité des statines sur la baisse du LDL ? Les statines sont très efficaces. En moyenne, les statines permettent de réduire le LDL cholestérol d'environ 30 à 50% par rapport au niveau de débat selon la dose et la puissance de la statine utilisée. Aucun autre traitement oral aujourd'hui ne baisse le cholestérol autant que les statines en monothérapie et c'est pour cela qu'elles sont centrales. Un autre effet moins connu des statines et pourtant essentiel, qui n'est pas assez mis en avant, c'est ce que l'on appelle l'effet pléiotrope des statines. Je m'explique. Les statines, elles font baisser le cholestérol, ok. Mais les statines agissent aussi sur la plaque d'athérome en les stabilisant. On parle d'effet stabilisateur de plaque. Autrement dit, les statines limitent le risque qu'une plaque d'athérome se fissure et entraîne un caillot. qui va alors être responsable d'un infarctus du myocarde ou d'un AVC. L'effet des statines va donc bien au-delà de la baisse du LDL cholestérol, et c'est aussi un élément supplémentaire qui va conduire les cardiologues à prescrire des statines quand ils voient qu'il y a des plaques qui vont encrasser les artères, même si le taux de LDL est déjà bas en apparence. Et cela devrait aider certains patients à mieux comprendre aussi pourquoi les médecins paraissent des fois s'obstiner pour certains patients à leur prescrire ce médicament. Un petit mot sur la levure de riz rouge. Saviez-vous que c'est en réalité une statine naturelle ? Oui, elle contient une molécule que l'on appelle la monacolimga qui est identique à la lovastatine qui est une statine médicamenteuse bien connue. Le problème, c'est qu'elle expose aux mêmes effets indésirables que les statines prescrites douleurs musculaires, troubles hépatiques, interactions médicamenteuses et en plus de ça... on ne bénéficie pas des mêmes garanties de qualité et de traçabilité. Posez-vous la question, d'où vient le riz rouge ? Est-ce qu'il a été cultivé sans pesticides par exemple ? Comment est-ce que la levure a été extraite ? Est-ce que la molécule est stable dans le temps ? Est-ce qu'il y a un vrai contrôle de sa concentration d'un lot à l'autre ? Tout ça, on ne le sait pas toujours, simplement parce qu'elle ne fait pas partie de ce que l'on appelle l'industrie pharmaceutique. Donc attention, je ne dis pas que c'est forcément une mauvaise solution, loin de là, mais avant de dire « je suis contre les médicaments et je préfère quelque chose de naturel » , posez-vous quand même les bonnes questions. L'industrie pharmaceutique, elle est extrêmement contrôlée en matière de normes, de qualité, de stabilité, de pureté des molécules, d'efficacité des montrées. Évidemment, ce n'est pas parfait, mais en tout cas, c'est très encadré. Et bien sûr, on préférerait tous que la solution soit naturelle. Mais parfois, il faut être raisonnable. Naturel ne veut pas toujours dire inoffensif. Et médicament ne veut pas toujours dire chimique ou toxique. Encore une fois, parlez-en avec votre médecin. Partagez vos doutes, vos préférences aussi. Votre médecin est là pour vous aider à trouver le meilleur équilibre entre efficacité, sécurité et ce que vous êtes prêt aussi à suivre sur le long terme. Parlons de l'impact des statines sur la santé cardiovasculaire. Je ferai un épisode dédié, mais retenez globalement qu'en moyenne, les statines vont faire baisser les accidents cardiovasculaires entre 15 et 37% du risque global. Donc ça va dépendre aussi des populations, mais c'est très significatif. En clair, les statines sauvent des vies. Et d'ailleurs, depuis qu'on les utilise largement, c'est-à-dire les années 90 en gros, on a vu la mortalité coronaire diminuer dans de nombreux pays, et ça, c'est indiscutable. Surtout quand tout le monde sait que ce n'est pas parce que les gens ont une meilleure hygiène de vie, si vous voyez ce que je veux dire. Pour ce qui est de ces effets indésirables et de ces dangers, j'aborderai cela dans le prochain épisode, car ça deviendrait vraiment trop dense. Si on peut résumer, les statines, ce sont le pilier du traitement d'hypercholestérolémie. C'est un peu les gros bras de l'équipe, ceux qui font le plus gros du travail de réduction du cholestérol. Grâce à elles, des millions de personnes ont évité des infarctus et des AVC. Mais parfois, les statines ne suffisent pas à elles seules, soit parce que le cholestérol de départ est extrêmement élevé, soit parce qu'on ne peut pas les donner à dose suffisante, par exemple si la personne a des douleurs musculaires à forte dose. et dans ce cas on a d'autres alliés à appeler en renfort. Je vous propose donc de passer à la deuxième classe de notre arsenal, les étimibes. Les étimibes, il va bloquer cette fois l'absorption du cholestérol. Après les statines, les étimibes, c'est l'autre médicament dont on entend souvent parler dans l'hypercholestérolémie. Son fonctionnement est très différent et souvent complémentaire de celui des statines. Son mécanisme d'action... Tout d'abord, c'est d'agir au niveau de l'intestin. Imaginez que tout le cholestérol présent dans votre tube digestif, donc celui apporté par l'alimentation, les graisses animales, les œufs, etc., mais aussi le cholestérol que le foie a excrété dans la bile, puisque vous savez maintenant qu'une partie du cholestérol est éliminée via la bile dans l'intestin, eh bien, normalement, une partie de ce cholestérol dans l'intestin est réabsorbée dans le sang pour retourner dans l'organisme grâce à un passage, porte d'entrée sur les cellules intestinales, pour être plus précis une protéine qui s'appelle NPC1L1. Et bien cette hésétimib va bloquer cette porte, ce qui empêche donc une partie du cholestérol d'entrer dans le sang. En clair, sous hésétimib, beaucoup moins de cholestérol alimentaire et biliaire va passer la barrière de l'intestin pour aller dans le sang. On peut voir ça comme un filtre ou comme une passoire fine qui serait placée sur la paroi de l'intestin. qui va donc retenir le cholestérol et l'empêcher en partie d'entrer dans l'organisme. Du coup, le corps doit se débrouiller avec le cholestérol déjà présent, et pour compenser, le foie, encore une fois, va augmenter les récepteurs du LDL à sa surface pour retirer plus de cholestérol du sang. Un petit mot sur son efficacité. L'éséthymib n'est pas aussi puissant qu'une statine, mais quand même son effet est significatif. En monothérapie, c'est-à-dire si vous prenez de l'éséthymib seul, vous pouvez voir et espérer réduire votre LDL cholestérol d'environ 18% en moyenne. Et si on l'associe avec une statine, cela ajoute une réduction supplémentaire de l'ordre de 15 à 20% de baisse du LDL cholestérol. Dans certaines études, la combinaison statine plus zétimide permettrait d'obtenir au total jusqu'à 55 à 60% de réduction du cholestérol LDL par rapport au départ. C'est très significatif. En termes d'impact sur le risque cardiovasculaire, puisque traiter un chiffre, ce n'est pas l'objet du corps médical, le but c'est de réduire les accédants cardiovasculaires. Eh bien, on pourrait penser qu'avec une baisse de LDL plus modeste, l'impact soit léger. Effectivement, l'effet de l'azétimib seul sur les événements cardiovasculaires a été moins évident à démontrer que pour des statines. Mais quand même, il y a une étude qui a prouvé son bénéfice, c'est l'essai IMPROVIT, chez des patients qui avaient fait un syndrome coronaire aigu, en gros une artère suffisamment encrassée pour entraîner une souffrance du cœur. Et on a comparé statine seul versus statine plus azétimib. Et résultat, le groupe avec l'azétimib en plus a eu un LDL plus bas. environ 0,4 g par litre de moins, et a fait moins d'événements cardiovasculaires sur les années de suivi. En chiffres, ajouté de l'azéthymib, ça a permis de baisser le LDL d'environ 24% de plus et de réduire le risque d'événements cardiovasculaires d'environ 6 à 7% en risque relatif, ce qui correspondrait à environ 2% de patients en moins qui ont eu un événement dans l'étude. Ça n'est peut-être pas une énorme différence, mais ça reste significatif. est donc cliniquement utile chez des patients qui sont à haut risque. Donc oui, les étimibes apportent un bénéfice additionnel en prévention cardiovasculaire, surtout en combinaison avec une statine. En résumé, les étimibes, c'est l'acolyte fidèle des statines. Si la statine, c'est le gros marteau, les étimibes, c'est le petit burin supplémentaire pour sculpter le cholestérol vers le bas. Il est peu puissant quand il est seul, mais il est redoutable quand il est en duo avec une statine, sans surcoût en termes de tolérance. Et parfois, ce duo ne suffit toujours pas chez des patients qui sont à très haut risque ou avec un cholestérol de débat monstrueusement élevé, comme dans certaines formes génétiques que l'on a pu aborder il y a un mois, que l'on appelle l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Et c'est là qu'entrent en jeu les thérapies de pointe, qui sont les injections d'anticorps anti-PCSK9. C'est en gros le bazooka final qui va faire taire l'excès de cholestérol une bonne fois pour toutes. Parlons donc maintenant des inhibiteurs de PCSK9, la révolution par les anticorps. Derrière ce nom barbare, inhibiteurs de PCSK9 se cache une avancée thérapeutique majeure de ces dernières années pour faire baisser drastiquement le cholestérol. Alors, qu'est-ce que c'est en mots simples ? Les anti-PCSK9, ce sont des anticorps monoclonaux, comme certains traitements dans le cancer ou des maladies inflammatoires que l'on peut utiliser. Et bien, spécifiquement, cet anticorps va être dirigé contre une protéine particulière qui est PCSK9. On les administre par injection sous-cutanée, un peu comme une piqûre qu'on va se faire soi-même, un peu comme pour l'insuline si vous voulez, qui va se faire une fois toutes les deux à... quatre semaines selon le produit. Actuellement, il y a deux médicaments principaux sur le marché dans cette classe. Il y a l'Alirocumab et l'Evelocumab. Leur nom commercial en France, c'est le Praluant et le Repata, si vous les avez déjà entendus. Essayons de comprendre le mécanisme d'action de cette cible PCSK9. Pour comprendre l'action... Parlons de cette fameuse protéine PCSK9, nous l'avons vue il y a un mois mais je vais vous le rappeler. Normalement, comme on l'a dit, le foie retire du cholestérol de la circulation grâce au récepteur LDL à sa surface. Ce sont un peu les aspirateurs à LDL au niveau du foie. Après avoir capté du LDL, le récepteur va rentrer dans la cellule hépatique, va libérer le cholestérol et normalement, ce récepteur va repartir à la surface pour... recommencer, il va se recycler. PCSK9, c'est donc une protéine qui est produite par le foie et elle a la mauvaise idée de dégrader les récepteurs du LDL en se liant à eux. La protéine PCSK9 fait que au lieu de retourner en surface, le LDL récepteur va être détruit dans la cellule. La conséquence, c'est qu'il va y avoir moins de récepteurs LDL fonctionnels à la surface des cellules du foie. Et donc, moins de capacité du foie à capter ce LDL sanguin. On le sait d'autant plus que certaines personnes ont des variantes génétiques qui font qu'elles produisent beaucoup de PCSK9 et on voit chez eux qu'elles ont un cholestérol très élevé. Et d'autres, au contraire, ont peu de PCSK9 et ont naturellement un cholestérol très bas. Et ça, c'est extrapolé au fait qu'elles ont moins d'accidents cardiovasculaires. Et donc, l'hypothèse a été confirmée en études cliniques. L'idée des chercheurs, ça a été de dire, si on neutralisait PCSK9 chez des patients qui en auraient trop, eh bien, les anticorps anti-PCSK9 vont justement faire cela. On les injecte, ils circulent, ils vont se fixer sur PCSK9 dans le sang, ce qui va donc l'inactiver. du coup PCSK9 ne pouvant plus aller saboter les récepteurs du LDL au niveau du foie, ces LDL vont vivre plus longtemps, vont pouvoir se recycler, et le foie en aura beaucoup plus à sa surface pour capturer du LDL. C'est comme si d'un coup on doublait ou on triplait le nombre d'aspirateurs à cholestérol dans le foie. La conséquence pratique, c'est une diminution massive du LDL dans le sang qui va bien au-delà de ce qu'on peut obtenir avec les statines ou les éthymimes. Leur principal frein, ça reste leur coût et la nécessité d'une injection, mais qui sait à l'avenir, ils seront peut-être plus accessibles et on développe même d'autres approches. Je ferai aussi un épisode dédié sur les anti-PCSK9 avec des études cliniques et l'efficacité, mais globalement ils réduisent de plus de 50% le taux de LDL et réduisent significativement le risque d'accédant cardiovasculaire. Parlons maintenant de nouvelles approches. Il y a un nouveau venu, plus récent, administré par voie orale cette fois, qui commence à se faire connaître, qui est l'acide bimpedoïque. L'acide bimpedoïque, c'est la nouvelle alternative, la statine-like, mais du foie. Je m'explique. L'acide bimpedoïque, son nom générique, c'est le nilemdo en Europe. C'est une molécule approuvée assez récemment, en 2019-2020 environ. pour traiter l'hypercholestérolémie. Mais sachez en tout cas qu'en France, elle n'est pas encore commercialisée compte tenu des autres thérapeutiques très efficaces sur le marché, mais on peut espérer que ça arrivera à l'avenir. Mais je vous la présente en tout cas parce qu'elle est considérée comme une nouvelle classe et avec un mécanisme d'action assez original qui peut s'apparenter à celui des statines. C'est un peu une sorte de cousin des statines, mais qui va agir de manière plus ciblée encore. Donc, l'acide bimpelloïque, comment ça marche ? Eh bien, ça agit au niveau de la synthèse du cholestérol dans le foie, mais à un étage différent de la chaîne. Là où les statines bloquent l'enzyme HMG-CoA réductase, l'acide bimpeydoïque va bloquer une enzyme un peu en amont qui s'appelle l'ATT citrate liase. Le résultat final est similaire, le foie fabrique moins de cholestérol et ce qui est très astucieux avec cette molécule, c'est qu'elle est administrée sous forme inactive. On parle de prodrogue et donc elle n'est activée en médicament qu'à l'intérieur de la cellule au niveau du foie et pas dans les muscles. Les cellules musculaires ne possèdent pas cette enzyme qui active l'acide bimbédoïque alors que les hépatocytes du foie si. séquence, et bien, seule fois voient le médicament actif, ce qui signifie qu'on évite les effets sur les muscles. C'est important pour les patients qui ont des douleurs musculaires avec les statines. Théoriquement, l'acide bimpelloïque ne devrait pas donner de myalgie et en pratique dans l'étude, il en donne très peu et c'était comparable au placebo. C'est donc une belle avancée. On peut dire donc que l'acide bimpelloïque, c'est une statine sélective du foie qui va épargner les autres tissus, notamment en termes d'effets indésirables musculaires. En somme, l'acide bain pédéique va enrichir notre boîte à outils contre l'hypercholestérolémie. Ça apporte une option en plus, notamment pour ceux qui ne dolèrent pas la référence, à savoir les statines. Et on peut le voir comme un nouveau collègue, fraîchement engagé dans l'équipe, formé à la même école que les statines, mais avec une approche différente qu'il rend précieux en cas de besoin spécifique. Si je vous parle des traitements... Je vous ai parlé des nouveaux qui existaient en 2025, mais il faut quand même que je vous parle des anciens traitements qui ne sont peut-être globalement pas trop utilisés en pratique courante, en tout cas en 2025. Il y a tout d'abord les résines échangeuses d'ion. C'est l'ancienne méthode qui consiste à piéger directement le cholestérol dans l'intestin. C'est une classe qui est plus ancienne, moins sexy a priori, mais qui mérite qu'on en parle. Les résines échangeuses d'ion, aussi appelées séquestrants, des acides biliaires ? Eh bien, derrière ce nom, on trouve des médicaments comme la cholesthyramine qui a été le premier du genre. Il y a eu aussi le cholestipole ou le cholestévelame. Ce sont des poudres ou des gros comprimés qui ont la particularité de ne pas être absorbés dans le sang et ils agissent uniquement dans l'intestin. Leur mécanisme est simple, les résines vont se lier fortement aux acides biliaires dans l'intestin et vont empêcher leur réabsorption. Pour rappel, vous savez que les acides biliaires sont produits au niveau du foie à partir du cholestérol et sont déversés dans l'intestin pour aider à digérer les graisses. Normalement, le corps recycle ces acides biliaires, ils sont réabsorbés plus bas dans l'intestin et vont retourner au foie, ce qui évite de devoir en fabriquer constamment. La résine va venir perturber ce fameux cycle entéro-hépatique, elle va coller aux acides biliaires comme un aimant chimique Et donc, on élimine le tout dans les sels. Du coup, le foie se retrouve à court d'acide biliaire pour la digestion et va donc devoir en synthétiser de nouveau, en utilisant donc du cholestérol comme matière première. Pour cela, il augmente aussi son nombre de récepteurs LDL pour aspirer le cholestérol du sang vers le foie. Et au final, cela va faire baisser le LDL sanguin. On peut imaginer que la résine, c'est comme un éboueur dans l'intestin, il va attraper et jeter hors du corps une partie de ce cholestérol via les acides biliaires, ce qui va forcer le corps à puiser dans ses réserves du cholestérol sanguin pour en refaire. Mais parlons de sa tolérance. Le gros point faible des résines, c'est leur tolérance digestive qui est mauvaise, mais aussi leur galénique, c'est-à-dire la présentation du médicament. La cholestéramine, c'est une poudre granuleuse à diluer dans de l'eau ou du jus qui a un goût plutôt sableux-sucré qui n'est pas très agréable et il faut en prendre des sachets assez volumineux plusieurs fois par jour. Autant dire que ça n'est pas très fun. Ça cause aussi fréquemment des effets gastro-intestinaux assez gênants pour les patients, à savoir généralement une constipation, des ballonnements, des nausées, parfois des diarrhées, ça dépend des gens. Le colicévelam plus récent a un peu moins d'effets indésirables digestifs. Il peut se prendre en comprimé, mais il faut quand même en avaler jusqu'à 6 par jour. Ça n'est pas non plus léger non plus. Et les médicaments peuvent par ailleurs interférer avec l'absorption d'autres médicaments. Il faut donc les prendre à distance des autres pilules par exemple, puisqu'ils risquent de piéger aussi ces autres substances. Bref, c'est un traitement assez contraignant. Les résines. C'est donc un peu la vieille méthode, un peu efficace mais peu commode, un peu comme utiliser du colmatage manuel sur une fuite, alors qu'aujourd'hui on a des outils plus modernes, elles peuvent toujours rendre service dans certains cas limités, en particulier quand on n'a pas d'autre choix ou dans des situations spécifiques, grossesse, etc. Ça a le mérite, en tout cas historique, d'avoir été les premières à montrer qu'en baissant le cholestérol, on pouvait éviter des maladies cardiaques, et en tout cas c'est vrai que ça a été un bel exploit scientifique à l'époque. Ensuite, parmi les vieux traitements, il y a d'autres traitements qui ont été ou sont parfois utilisés dans le contexte des dyslipidémies, bien qu'ils ne soient pas le cœur du traitement de l'hypercholestérolémie LDL classique. Il y a la niacine, qui s'appelle aussi vitamine B3 ou acide nicotinique. C'est une vitamine qui a... haute dose pharmacologique a un effet sur les lipides sanguins. Elle baisse le LDL d'environ 10 à 15% et surtout, elle va augmenter le HDL cholestérol, le bon cholestérol, de 20 à 30%. Ça pourrait sembler alléchant, qui n'aimerait pas avoir beaucoup de bon cholestérol. Dans les années 60-70, la niacine avait montré dans des essais qu'elle réduisait les infarctus dans un vieux study du nom de Coronary Drug Project. qui a diminué les récidives d'infarctus. Mais patatras, dans les années 2010, deux grands essais modernes qui s'appellent AIM-HIGH et HPS2-TRIBE ont testé l'ajout de la niacine à des patients déjà sous statine et bien contrôlés, et ça n'a pas montré de bénéfices supplémentaires sur les événements cardiovasculaires, malgré l'augmentation du HDL et la baisse du LDL qu'elle provoquait. En gros, quand on optimisait le LDL par les traitements modernes, et bien ajouter la niacine n'améliorerait pas le sort des patients. Et en plus, ça a des effets secondaires plutôt gênants pour les patients, le principal étant le fameux flush de la niacine, une sorte de rougeur soudaine du visage et du haut du corps, avec une sensation de chaleur intense, des démangeaisons, qui est plutôt désagréable et fait que les patients détestent la prendre. Ça peut aussi perturber le foie, la glycémie, et donc résultat, la niacine n'est plus... utilisée aujourd'hui dans le traitement de l'hypercholestérolémie, surtout en prévention cardiovasculaire. Elle reste prescrite aux Etats-Unis encore dans de rares cas d'hypertriglycéridémie où j'étais patient qui refuserait tout sauf un supplément vitaminique, mais ça n'est pas comme un traitement de premier plan. Et en France, en tout cas, l'acide nicotinique n'est même plus commercialisé pour cette indication du traitement du cholestérol. Aussi, un petit détail, puisqu'on va me dire que c'est une molécule naturelle, une vitamine, et donc les patients préféraient prendre cela qu'un médicament plus classique, on va dire. Des chercheurs ont découvert dans une étude plutôt récente que certains déchets qui étaient produits par le corps après avoir pris de la niacine, de la vitamine B3, pouvaient en réalité augmenter le risque de maladies cardiovasculaires comme les infarctus ou les AVC, l'un de ces déchets étant le 4-PY. et peut provoquer une inflammation dans les vaisseaux, ce qui est évidemment mauvais pour le cœur. En résumé, bien que la niacine ait été longtemps vue comme protectrice, elle pourrait au contraire aggraver le risque cardiovasculaire chez certaines personnes à cause de ce que le corps fabrique en la dégradant, et donc vous voyez que ça n'est pas si simple. Parlons des fibrates. Le phlénofibrate que vous pouvez voir en pharmacie sous le nom de Lipanthi, sachez que ces traitements sont plutôt indiqués pour un autre problème lipidique qui se prescrit dans les hypertriglycéridémies, quand les taux de triglycérides sont plus élevés. Mais j'en parle car on les associe parfois au traitement du cholestérol. Les fibrates agissent via l'activation d'un récepteur PPAR-alpha qui va modifier l'expression de gènes du métabolisme lipidique. Leurs effets, ils vont abaisser surtout les triglycérides du 30 à 50% et peuvent augmenter un peu le HDL. Sur le LDL, leur impact est variable. Souvent, chez quelqu'un qui a des triglycérides élevés, le LDL mesuré est faussé. Donc, quand on baisse les triglycérides, on peut voir le LDL augmenter un peu par correction de la mesure. Globalement, on considère que les fibrates peuvent réduire le LDL d'environ 10 à 15% dans certains cas, mais ça n'est pas leur cible principale. En prévention cardiovasculaire, les fibrates n'ont pas montré de bénéfice clair sur la mortalité, sauf dans des sous-groupes de patients qui ont une composante métabolique, c'est-à-dire triglycérides élevés et HDL bas. Dans ce profil, on a vu une réduction des événements cardiovasculaires, avec par exemple le gemphibroside dans l'essai Helsinki. où des analyses suggèrent un bénéfice du phénofibrate chez les diabétiques avec des triglycérides O. Ça reste particulièrement le profil de patient que l'on appelle syndrome métabolique. On peut associer un fibrate avec une statine chez certains patients qui ont à la fois un LDL élevé traité par statine et des triglycérides élevés traités par fibrate. Mais attention toutefois, l'association d'une statine avec un fibrate peut significativement augmenter le risque d'effets indésirables, notamment musculaires, et si on le fait, on le fait très prudemment, surtout en évitant le gemphibrosile avec une statine qui majeure ce risque. En somme, les fibrates ne sont pas le traitement de l'hypercholestérolémie isolée, mais plutôt de la dyslipidémie mixte ou hypertriglycéridémie, c'est important de le rappeler. Pour finir, parlons des nouvelles pistes et des traitements plus spécialisés. Il y a l'inclisiran qui s'appelle le Legvio. C'est un tout nouveau traitement arrivé en 2021-2022 qui est en fait un petit ARN interférent. Il agit en silençant l'expression de la PCSK9 dans le foie, ce qui va donc empêcher sa production. Son effet est similaire aux anticorps anti-PCSK9. Enfin, il va baisser le LDL d'environ... 50% sur le long terme. Sa particularité, c'est qu'il s'injecte seulement deux fois par an. Une injection, puis une trois mois après, puis tous les six mois. C'est donc assez pratique. On attend toutefois des données d'efficacité clinique en réduisant notamment le risque d'infarctus dans les prochaines années, mais vu qu'il baisse PCSK9 et le LDL, on est plutôt confiant. En tout cas, il commence à être utilisé pour les patients qui sont à très haut risque avec l'avantage d'espacer les doses. Et on peut le voir comme une alternative, un peu comme une sorte de vaccin cholestérol, même si à proprement parler, ça n'est pas un vaccin. Il y a aussi l'homitapide, qu'on appelle l'homijuxta, et le mypomersan. Les noms sont vraiment barbares, mais pour vous donner une idée et comprendre les avancées dans les traitements, ce sont des traitements ultra spécifiques pour l'hypercholestérolémie familiale homozycote, qui est la forme très grave où dès l'enfance, les patients... ont des taux de LDL de plus de 4 g par litre, et où les méthodes classiques ne vont pas marcher, car les récepteurs LDL ne fonctionnent pas bien, et ces patients ont des infarctus ou des AVC extrêmement précoces, avant l'âge de 30 ans généralement. Le lomitapide, c'est un inhibiteur de la MTB, qui est une protéine qui est nécessaire à assembler les lipoprotéines. Et donc avec ce médicament, on va baisser drastiquement le LDL, mais ça a aussi des effets secondaires hépatiques et digestifs importants. Et donc l'usage doit être très encadré. Le Mipomersan, c'est un oligonucléotide antisense dirigé contre l'APOB, qui est un composant du LDL, qui n'est pas approuvé en Europe, mais en tout cas qui est utilisé ailleurs. Pareil pour des formes sévères. Ce traitement, c'est un peu comme un message saboteur qu'on envoie dans la cellule pour empêcher la fabrication d'une protéine précise qui s'appelle l'APOB. Si vous vous souvenez des premiers épisodes, je vous avais expliqué que l'apoB, c'était globalement l'apoprotéine qui était sur la surface du LDL et qui était donc un peu la marque de fabrique du LDL cholestérol. C'est elle qui sert de colonne vertébrale à la particule LDL, autrement dit, pas d'apoB, pas de LDL. Quand on donne un oligonucléotide en distance, c'est un petit morceau de matériel génétique, un peu comme un brin d'ADN ou d'ARN, qu'on va concevoir pour ce... coller spécifiquement sur l'ARN messager de l'APOB, le fameux plan de fabrication de cette protéine dans la cellule, quand cela se colle dessus, eh bien, ça va bloquer la lecture du plan, un peu comme si on collait du blanco sur une ligne dans un plan d'architecte. C'est un peu technique, j'en suis désolé, mais j'espère quand même que les informations sont claires. Résultat en tout cas de tout ça, c'est que la cellule ne fabrique plus d'APOB, et donc, elle ne fabrique plus de LDL cholestérol. Il y a donc moins de particules LDL fabriquées, il y en a forcément un peu quand même, mais il y a en tout cas moins de mauvais cholestérol dans le sang. Il y a aussi l'Eginacumab. Lui, c'est un anticorps contre une protéine qui s'appelle ANGPTL3, qui est destiné également aux formes familiales très sévères et qui va baisser le LDL d'environ 50%, même quand le reste ne marche pas, car il n'a pas besoin des récepteurs LDL pour agir. Il est approuvé pour le moment aux USA pour les hypercholestérolomies familiales. Ce traitement va se lier à la protéine ANGPTL3, protéine qui inhibe la lipoprotéine lipase et la lipase endothéliale. Vous savez, ces enzymes dans le sang qui permettent aux cellules de récupérer du cholestérol. Et bien, si on inhibe cette protéine ANGPTL3, cela permettra aux enzymes de mieux fonctionner. Et donc, ça favorisera la dégradation des lipoprotéines riches en triglycérides, ce qui réduit ainsi les niveaux de LDL cholestérol et de triglycérides dans le sang. Allez, un petit dernier, les CETP inhibiteurs. Ces médicaments, vous augmentez le HDL et baissez le LDL en inhibant la protéine CETP. Plusieurs ont été testés, des noms comme le torcétrapib ou l'anacétrapib. Les noms, encore une fois, sont très barbares, mais ils ont été abandonnés pour des effets néfastes ou alors parce qu'ils n'ont pas assez prouvé de bénéfices. Ça remet encore la question... d'augmenter le HDL cholestérol. En tout cas, aujourd'hui, ils ne sont pas sur le marché. Peut-être au Japon, en tout cas, pour le Dalsetrapib, je crois. Mais ça manque d'actualité courante, en tout cas. Comprenez bien que ces derniers traitements sont très spécialisés. Ils concernent très peu de patients dans le monde. Mais en tout cas, ça montre que la recherche continue pour trouver de nouvelles solutions face à l'hypercholestérolémie qui reste véritablement... un facteur de risque cardiovasculaire et j'espère vous avoir convaincu. Voilà, nous arrivons à la fin de cet épisode et j'espère que ce tour d'horizon vous aura éclairé. Nous avons passé en revue les armes médicamenteuses contre le LDL cholestérol. Récapitulons rapidement qui sont nos joueurs et comment ils agissent. Il y a tout d'abord les statines qui vont ralentir la production de cholestérol dans le foie. Les étimides qui vont réduire l'absorption intestinale de cholestérol, les inhibiteurs de PCSK9 et l'inclisiran qui vont améliorer l'élimination du LDL en empêchant la destruction des récepteurs hépatiques, l'acide bampédoïque qui va réduire la production via une autre enzyme spécifiquement dans le foie, les résines qui vont piéger le cholestérol dans l'intestin pour l'évacuer, la niacine et les fibrates qui sont un peu à part en ciblant d'autres aspects des lipides, Sans oublier les voies de recherche qui permettent d'améliorer les connaissances sur le fonctionnement de notre corps, s'agissant du métabolisme des lipides. Retenez que le cholestérol LDL, lorsqu'il est en excès, encrase silencieusement nos artères, mais que nous disposons aujourd'hui d'une véritable armada thérapeutique pour le combattre et protéger notre cœur et notre vaisseau. Dans 15 jours, nous continuerons notre saga sur le cholestérol, et donc je vous parlerai plus spécifiquement des statines, de leurs avantages notamment en termes d'efficacité clinique, mais aussi de leurs inconvénients en termes de risque également. En somme, pourquoi elles font toujours couler beaucoup d'encre ? Vous verrez, c'est passionnant. Voilà, c'est la fin de ce nouvel épisode. Merci à toutes et à tous d'avoir écouté en plein cœur. Retrouvez-moi sur les réseaux sociaux, Instagram, LinkedIn, YouTube, TikTok. Et si vous avez aimé l'émission, likez, partagez cet épisode autour de vous. Laissez-moi aussi un commentaire pour me faire part des sujets que vous souhaiteriez que j'aborde, car c'est vous qui faites battre le cœur de ce podcast. Rappelez-vous, si les sujets sur le cholestérol vous intéressent, je vous donne rendez-vous dans 15 jours pour continuer cette aventure ensemble. Et d'ici là, je vous souhaite une bonne semaine. Prenez soin de votre cœur.
