Transcription

• Speaker #0

  Salut, c'est Hachoum, le podcast des allergies qui répond à tes souhaits. Je m'appelle Philippe, je suis médecin allergologue et je t'emmène avec moi dans le monde passionnant des allergies.

• Speaker #1

  Aujourd'hui, je vais parler de cellules, des cellules que vous connaissez bien, les lymphocytes, mais aussi de cellules que vous connaissez peut-être un peu moins, les ILC, les cellules lymphoïdes innées. Et nous terminerons par un sujet qui touche directement à la pratique clinique, la mémoire immunitaire. Comment elle se construit, où elle réside, ce qui la renforce et ce qui peut lui faire perdre la mémoire. Le niveau sera peut-être un peu plus élevé que d'habitude, mais si vous avez déjà suivi les études, épisodes précédents, vous devriez vous y retrouver. L'objectif est de consolider les bases en immunologie et d'actualiser la vision du système immunitaire, parce que le domaine a beaucoup évolué ces dix dernières années, et certains modèles que nous avons appris en face méritent d'être revisités. Commençons par le commencement. Les lymphocytes. Genèse, taille, poids, rôle. Vous vous souvenez qu'un acarien s'est entre un demi et un quart de millimètre ? Eh bien, un lymphocyte, c'est 25 à 50 fois plus petit. Son diamètre tourne entre 7 et 12 micromètres selon son état de repos ou d'activation. C'est à peu près de la même taille qu'un globule rouge. Mais ce qui est frappant, c'est leur nombre et donc leur masse totale. Le corps humain contient entre 1000 et 2000 milliards de lymphocytes. C'est environ 1 kg, à peu près comme le poids du foie. Le système lymphatique, dans son ensemble, représente donc une masse cellulaire considérable. Répartie dans le sang, les ganglions, la rate, les amygdales, les plaques de payère intestinale et bien d'autres sites tissulaires. D'où viennent ces cellules ? Tout part de la moelle osseuse. Elle contient des cellules souches hématopoïétiques, capables de donner naissance à toutes les cellules sanguines. Parmi les progéniteurs issus de ces souches, il en existe un particulièrement important. Le progéniteur lymphoïde commun, ou CLP, c'est lui qui va engendrer l'ensemble de la lignée lymphoïde. A partir de ce progéniteur commun, trois grandes voies se dessinent. La première conduit au lymphocyte B. Il se différencie dans la moelle osseuse. Le B vient d'ailleurs du mot anglais bone marrow. Leur rôle central est la production d'anticorps. Ils reconnaissent les antigènes via leur BCR, le récepteur des cellules B, et après activation, se transforment en template. plasmocytes sécréteurs d'immunoglobulines, dont les IGE, si importantes en allergologie. La deuxième voie conduit au lymphocyte T. Eux migrent vers le thymus, d'où la lettre T, pour y accomplir leur maturation. Leur diversité est remarquable. On distingue les lymphocytes T, CD4 ou auxiliaires, appelés TH pour LP, qui orchestrent la réponse immune en sécrétant des cytokines. Parmi les CD4, plusieurs sous-populations existent. Les TH1, orientés contre les agents intracellulaires. Les TH2, au cœur des réponses allergiques. Les TH17, impliqués dans les défenses muqueuses et dans certaines pathologies inflammatoires. les TREG, régulateurs de la tolérance, et les TFH, qui allèguent les lymphocytes B à produire des anticorps de haute affinité. Le F, c'est pour folliculaire. Les lymphocytes T, c'est des huit cytotoxiques qui éliminent directement les cellules infectées ou tumorales. La troisième voie, longtemps méconnue, conduit aux cellules NK, Natural Killer, et aux ILC. Nous y reviendrons en détail dans quelques instants. Ce qu'il faut retenir à ce stade, c'est la logique commune. Tous ces lymphocytes partagent un ancêtre commun, le CLP. mais leurs destins sont radicalement différents selon l'organe dans lequel ils évoluent, les signaux qu'ils reçoivent, qu'est l'ilomboine garciane, et les molécules de surface qu'ils expriment. Le modèle Th1-Th2, un outil utile, aux limites évidentes. Pendant des années, l'immunologie de l'allergie s'est résumée à une opposition simple. Th1 contre Th2. Les lymphoxytes Th1 protègent contre les bactéries intracellulaires et les virus. Il sécrète de l'interféron gamma et du TNF. Les TH2E gèrent les parasites mais aussi les allergies. Il sécrète de l'IL-4, de l'IL-5 et de l'IL-13. Ce que vous connaissez probablement déjà. L'IL-4 stimule la commutation isotypique vers les IGE, l'IL-5 active et maintient les éosinophiles, l'IL-13 favorise la contraction bronchique, l'hypersécrétion muqueuse et le remodelage tissulaire. Le schéma classique, c'est allergène, cellule présentatrice d'antigènes, lymphocytes, TH2, IgE, mastocytes. Inflammation allergique. Ce schéma reste juste dans ses grandes lignes, mais il est devenu insuffisant. Il ne permet pas d'expliquer pourquoi certains patients font des exacerbations sans exposition allergénique identifiée, ni pourquoi les réactions des patients sont plus graves. débutent parfois en quelques heures bien avant que les lymphocytes tient-tient-sicité aient eu le temps de s'activer. C'est là qu'entrent en scène les ILC. Les ILC, les cellules lympho-o-ades, in-e-mo. qui ont changé l'allergologie. Les ILC, Innate Lymphoid Cells, sont des cellules lymphoïdes innées. Elles ont fait leur apparition dans la littérature scientifique au début des années 2010 et ont profondément reconfiguré notre compréhension de l'allergie et de l'immunité muqueuse. Sont-elles des lymphocytes ? La question mérite d'être posée clairement, parce que l'appellation « lymphocytes innés de type 2 » que l'on entend parfois pour les ILC2 est trompeuse. Soyons précis. Les ILC ne sont pas des lymphocytes au sens classique du terme car elles ne possèdent pas de TCR ni de BCR. Elles ne réarrangent pas leur gène selon le mécanisme VDJ. Elles ne génèrent pas de diversité clonale. Mais d'un point de vue hématopoïétique, elles font bien partie de la lignée lymphoïde. Elles dérivent du même progéniteur lymphoïde commun que les lymphocytes B, T et NK. Elles sont donc lymphoïdes mais non adaptatives. On peut les voir comme l'équivalent inévitable. des lymphocytes T auxiliaires. Même origine, même talent pour les cytokines, mais sans la reconnaissance antigénique spécifique. ILC1, ILC2, ILC3, le miroir des lymphocytes T, il existe trois grandes familles d'ILC. Et ce qui frappe d'emblée, c'est le parallélisme avec les sous-types de CD4. Ce n'est pas une coïncidence, c'est une organisation fonctionnelle qui reflète une logique évolutive profonde. Les ILC1 interviennent dans la défense antivirale et contre les agents intracellulaires. Moins présents dans notre pratique quotidienne d'allergologue, mais importantes en immunologie générale. Les ILC3 sont particulièrement actifs dans l'intestin et les muqueuses sous le contrôle du facteur de transcription RORRT. Leur implication dans la dermatite atopique, l'allergie alimentaire et l'inflammation intestinale est un sujet de recherche croissant. Les ILC2, les cellules clés des réactions immunitaires. allergiques. Les ILC2 sont les nouvelles stars de l'allergologie. Leur facteur de transcription maître est GATA3, le même que celui des TH2. Elles produisent de l'IL5, de l'IL13, parfois de l'IL4 et de l'amphiréguline. Elles sont fonctionnellement l'équivalent inné des Th2. Un facteur de transcription, c'est quoi ? Une protéine qui entre dans le noyau et se fixe sur l'ADN pour activer ou freiner l'expression de certains gènes. Ils ne fabriquent pas directement les cytokines, mais ils décident quels gènes seront accessibles et transcrits. Pour les ILC2, GATA3 favorise notamment l'expression de gènes impliqués dans la production de IL5, la production de IL13, parfois IL4, selon les contextes. L'expression de récepteur caractéristique des ILC2, comme ST2, récepteur de l'IL33, le programme global de survie, différenciation et fonction de type 2. Ce qui les rend remarquables, c'est leur vitesse de réaction. Quelques heures chez vous après une exposition. Allergènes, virus respiratoire, particules de pollution ou simples lésions épithéliales, les ILC2 sécrètent déjà des cytokines de type 2. Souvent bien avant que les lymphocytes T adaptatifs n'aient eu le temps de s'activer, elles se sont déclenchées par trois signaux que l'on regroupe sous le terme d'alarmines. La TSLP, T-Mix-Tromal-Lymphopoietin, l'IL-33, l'IL-25. Ces alarmines sont sécrétées par les cellules épithéliales dès qu'elles perçoivent une agression et c'est là que se situe le véritable changement. Un point récent présenté par Kazuyo Moro à l'EAA-ACI ajoute une pièce importante au puzzle. Les lymphocytes B1, connus pour produire spontanément 80 à 90% des IgM naturels et reconnaître des signaux de cellules altérées comme la phosphorylcholine, pourraient aussi participer à l'allergie de type 2. Dans des modèles murins stimulés par de fortes quantités d'IL2 et IL33, les ILC2 produisent de l'IL4 et de l'IL5. Et cette coopération semble favoriser une production d'IGE par les B1 plutôt que par les B2 classiques. L'idée est forte. Certaines IGE pourraient naître d'un circuit ancien entre épithélium lésé, ILC2 et B1, avant même une réponse adaptative très spécifique. Cela reste expérimental. mais cela élargit la vision classique de l'allergie. À côté de la mémoire immunitaire convenue, il existe probablement des réflexes immunitaires plus archaïques, liés à la réparation tissulaire et à l'immunité innée. L'épithélium, première ligne de défense immunitaire face aux allergies. L'épithélium n'est plus simplement une barrière physique. C'est un acteur immunitaire à part entière et beaucoup d'allergologues le considèrent aujourd'hui comme le vrai point de départ de la réaction allergique. Le nouveau schéma de l'allergie ressemble à ceci. Lésion de l'épithélium bronchique nasal occulte. TANÉ, allergène polluant virus dysbiose. Libération des alarmines. TSLP, IL-25, IL-33. Activation rapide des IL-C2 résidentes dans le tissu. Sécrétion d'IL-5 et d'IL-13. Création d'un environnement de type TH2. Polarisation des cellules dendritiques. Différenciation des lymphocytes. T-naïf en TH2 aide au lymphocyte B pour la production d'IGE. Autrement dit, les IL-C2 sont en amont des TH2. Elles font le pont entre immunité innée et immunité adaptative. Ce schéma explique des observations cliniques longtemps restées sans réponse satisfaisante. Comment une inflammation allergique peut-elle débuter en quelques heures ? Les ILC2 y répondent. Comment un asthme sévère peut-il se maintenir sans allergène identifié ? Parce que les lésions épithéliales seules suffisent à entretenir le cycle. C'est également ce qui explique le mécanisme du TZP-Lumab. Anticor En bloquant la TSLP à la source, on interrompt la cascade avant même la polarisation TH2. Ce qui explique son efficacité dans des formes d'asthme ou d'héosinophilie. Là où cibler l'IL-5 ou l'IL-13 seul montrait ses limites. Une précision importante, on trouve très peu d'IL-C2 dans le sang. Elles vivent principalement dans les tissus, peaux, bronches, nez, polypes, nasaux, tubes digestifs. C'est l'une des raisons pour lesquelles elles sont longtemps restées invisibles aux explorations classiques basées sur des prélèvements sanguins. Ce qui stimule la mémoire immunitaire, mémoire immunitaire, son émergence, son évolution et son mécanisme de formation. Terminons par un sujet fondamental, la mémoire immunitaire. Ce n'est pas une entité unique logée dans quelques lymphocytes circulants. C'est un système distribué, multiforme, qui réside dans plusieurs compartiments simultanément. Comment se construit-elle ? Lors d'une première rencontre avec un antigène, agent infectieux ou allergène, les lymphocytes B et T naïfs s'activent, prolifèrent, font leur job, puis, pour la grande majorité d'entre eux, meurent. Seuls 5 à 10% survivent sous forme de cellules mémoire à longue durée de vie. Où résident-elles, les lymphocytes Bébé ? B-mémoires peuvent persister pendant des années, parfois plusieurs décennies. Ils circulent dans le sang, patrouillent les organes lymphoïdes secondaires et certains peuvent résider dans les tissus, notamment les muqueuses. Dans l'allergie, une population particulière de B-mémoires polarisées type 2, souvent IgG1+, ou IgG4+, CDN3-I-IL4-R-A+, semble constituer un réservoir majeur de mémoires IgG. Lors d'une nouvelle exposition à l'allergène, elle peut redonner rapidement des plasmocytes producteurs d'IgE. Les lymphocytes T-mémoires se déclinent en T en plusieurs sous-populations. Les T-mémoires centraux circulent entre sang et ganglions. Ils répondent lentement mais avec une grande capacité de prolifération. Les T-mémoires effecteurs sont plus périphériques et rapidement fonctionnelles. Les TRM, Tissue Resident Memory T-cells, c'est la découverte la plus cliniquement significative de ces dernières années. Les TRM ne circulent pas. Ils restent ancrés dans les tissus où ils ont été formés. La peau dans la dermatite atopique, les bronches dans l'asthme, la muqueuse intestinale dans les allergies alimentaires. Ils peuvent être réactivés très rapidement lors d'une nouvelle exposition locale sans attendre un signal venant de la circulation sanguine. Ils expliquent probablement une grande partie de la persistance locale des maladies allergiques. Les rappels antigéniques. Chaque nouvelle rencontre avec l'antigène, réexposition naturelle ou rappel vaccinal réactive les cellules mémoire et consolide leur poule. C'est la logique des schémas vaccinaux à plusieurs doses. L'immunothérapie allergénique. En exposant le patient de façon répétée et progressivement croissante à l'allergène, on ne cherche pas seulement à induire une tolérance temporaire. On cherche à reprogrammer la mémoire immune à remplacer par une réponse tolérogène, médiée par les TREG et les IgG4, une réponse allergique qui est sade à médier par les IgE et les Th2. Le microbiote. Des travaux récents montrent que sa composition influence la qualité et l'orientation de la mémoire immunitaire, notamment en régulant les populations de trègues et en modulant les ILC3 intestinales. Ce qui altère la mémoire immunitaire, l'âge. L'involution thymique progressive réduit la capacité à générer de nouveaux lymphocytes, T naïfs, et donc à former de nouvelles mémoires, T. Le pouls de B mémoire se maintient mieux avec l'âge mais sa diversité se réduit. Les immunosuppresseurs et la corticothérapie prolongé modifie les populations lymphocytaires. et peuvent affecter la mémoire immune. Certaines infections virales. La rougeole est l'exemple le plus documenté. Elle provoque une amnésie immune, une destruction partielle du pouls de cellules mémoire préexistantes. Des enfants non vaccinés infectés par la rougeole deviennent temporairement plus vulnérables à d'autres infections, y compris celles pour lesquelles ils étaient pourtant immunisés. Et les ILC dans tout ça ? Sujet passionnant. Depuis une dizaine d'années, on décrit ce que l'on appelle la trial immunity, l'immunité entraînée. Certaines ILC2, après une première stimulation par l'IL33 ou un allergène, répondent plus vigoureusement lors d'une nouvelle exposition. Ce n'est pas une mémoire clonale au sens classique du terme, mais ce n'est plus une simple immunité innée non plus. Ce sont des modifications épigénétiques durables. Les frontières entre immunité innée et immunité adaptative deviennent progressivement moins nettes qu'on ne l'a longtemps enseignées. En conclusion, les lymphocytes représentent une masse biologique considérable, près d'un kilogramme du poids d'un adulte. Ils sont organisés en lignées fonctionnellement très différentes, toutes issues d'un progéniteur commun dans la moelle osseuse. Les ILC2 ont reconfiguré notre compréhension de l'allergie. Elles agissent avant les TH2. En réponse à l'épithélium lésé, elles vont en haut le pont entre immunité innée et immunité adaptative. Et leur activation via les alarmines TSLP, IL-33 et IL-25 expliquent à la fois les réactions rapides, les inflammations persistantes et l'efficacité de nouvelles molécules comme le TZP-Lumab. La mémoire immunitaire est distribuée dans plusieurs compartiments. B-mémoire, T-mémoire centraux, T-mémoire effecteur, T-RM tissulaire, et elle peut être renforcée, fragilisée, voire partiellement effacée. La comprendre, c'est comprendre à la fois la persistance des maladies allergiques et les mécanismes de la désensibilisation. L'allergie n'est plus simplement une maladie du lymphocyte TH2. Elle est désormais mieux décrite comme une maladie de barrière ou microbiome épithélium ILC2, cellule dendritique TH2, lymphocytes mémoire et TRM coopèrent pour entretenir ou restaurer la tolérance. Le mois prochain, nous parlerons de la dermatite atopique, une maladie de barrière. Bonne journée à vous les amis, prenez soin de vous.